Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Milgamma N

kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 kapsula obsahuje:

benfotiaminum 40 mg,

pyridoxini hydrochloridum 90 mg,

cyanocobalaminum 250 µg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Kapsuly

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zápalové a bolestivé ochorenia nervov, napr. diabetická a alkoholická polyneuropatia, migréna, bolestivé natiahnutia svalov, bolestivé postihnutie koreňov periférnych nervov, skalenový syndróm, syndróm rameno-ruka, pásový opar (herpes zoster), paréza tvárového nervu.

Pri predĺženej rekonvalescencii a v geriatrii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ak lekár neurčí inak, užíva sa 1 (jedna) kapsula 3 – 4-krát denne. V ľahších prípadoch a ak je odpoveď na liečbu obzvlášť dobrá, stačí užívať 1 - 2 kapsuly denne. Kapsula sa má prehltnúť celá po jedle s malým množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

Pri podozrení na precitlivenosť na tiamín, benfotiamín, pyridoxíniumchlorid, kyanokobalamín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Milgammy N.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Milgamma N môže vyvolať neuropatie, ak sa užíva dlhšiu dobu ako 6 mesiacov.

Pri vysokom dávkovaní môže glycerol, ktorý sa nachádza v lieku, spôsobiť bolesti hlavy, podráždenie žalúdka a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Terapeutické dávky vitamínu B₆ môžu znížiť účinok L-dopy.

Zvýšená potreba pyridoxínu nastáva počas užívania izoniazidu, D-penicilínu a cykloserínu ako aj alkoholu a pri dlhodobom užívaní perorálnej antikoncepcie s obsahom estrogénov.

Tiamín je inaktivovaný 5-fluorouracilom, pretože 5-fluorouracil kompetitívne inhibuje fosforyláciu tiamínu na tiamínpyrofosfát.

4.6 Gravidita a laktácia

Denný príjem vitamínu B₆ do 25 mg je počas tehotenstva a v období laktácie bezpečný.

Liek obsahuje 90 mg vitamínu B₆ v 1 kapsule, preto sa nemá podávať počas gravidity a laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek neovplyvňuje psychický ani fyzický stav.

4.8 Nežiaduce účinky

Každé posúdenie nežiaducich účinkov je zvyčajne založené podľa nasledujúcej frekvencie výskytu:

Veľmi časté: ≥ 1/10 (≥ 10 %)

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10 (≥ 1 % - < 10 %)

Menej časté: ≥ 1/1000 až < 1/100 (≥ 0,1 % - < 1 %)

Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1000 (≥ 0,01 % - < 0,1 %)

Veľmi zriedkavé: < 1/10 000 (< 0,01 %), vrátane ojedinelých prípadov

Poruchy nervového systému:

Frekvencia nie je známa: Dlhodobé užívanie viac ako 6 mesiacov môže vyvolať periférne senzorické neuropatie (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi zriedkavé: V klinických štúdiách boli zdokumentované ojedinelé prípady gastrointestinálnych porúch ako je nauzea a iné gastrointestinálne ťažkosti. Avšak frekvencia výskytu týchto nežiaducich účinkov sa signifikantne nelíšila od skupiny dostávajúcej placebo. Príčinný vzťah k vitamínom B₁ a B₆ nie je dostatočne objasnený a môže byť závislý od dávky.

Celkové poruchy:

Frekvencia nie je známa: Pri vysokom dávkovaní môže glycerol, ktorý sa nachádza v lieku, spôsobiť bolesti hlavy, podráždenie žalúdka a hnačku (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy imunitného systému:

Zriedkavé: alergické reakcie (žihľavka, kožné vyrážky, šok).

4.9 Predávkovanie

Vitamín B₁ má veľkú terapeutickú šírku. Prípady otravy alebo predávkovania nie sú známe.

Krátkodobé užívanie vysokých dávok (vyšších ako 1 g denne) vitamínu B₆ môže viesť k neurotoxickým účinkom. Tiež dávky vyššie ako 100 mg denne môžu viesť k vzniku neuropatií, ak sa užívajú dlhšie ako 6 mesiacov.

Vitamín B₁₂: nie sú známe prípady otravy alebo predávkovania.

1. Príznaky predávkovania

Predávkovanie sa zvyčajne prejavuje vo forme senzorických neuropatií, možné sú aj spolu s ataxiou. Po podaní extrémne vysokých dávok sa môžu vyskytnúť kŕče. U novorodencov a dojčiat sa môže vyskytnúť hlboká sedácia, hypotónia a respiračné poruchy (dyspnoe, apnoe).

2. Liečba predávkovania

Po akútnom užití dávky viac ako 150 mg/kg telesnej hmotnosti pyridoxíniumchloridu sa odporúča vyvolanie vracania a podanie aktívneho uhlia. Vyvolanie vracania je najviac účinné počas prvých 30 minút po užití, potrebná môže byť intenzívna lekárska starostlivosť.

Antidóta: nie sú známe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vitamín.

ATC kód: A11DB

Vitamíny B-komplexu majú priaznivé účinky na zápalové a degeneratívne ochorenia nervov a pohybového systému. Používajú sa nielen ako náhrada pri nedostatku vitamínov v organizme, ale pri vysokom dávkovaní majú ďalšie farmakologické vlastnosti, ktorými sa vysvetľujú analgetické, antineuralgické a regeneratívne účinky, ktoré sa môžu dosiahnúť pri liečbe s Milgammou N.

Lederman a Wiedey (1989) pozorovali v placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii účinnosť kombinovaného lieku s obsahom benfotiamínu, vitamínu B₆ a B₁₂, ktorý sa podával pacientom s manifestnou diabetickou polyneuropatiou. Počas liečby nastalo signifikantné zlepšenie bolestivých pocitov a porúch citlivosti.

Strache a kol. (1996) pozoroval v placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii signifikantné zlepšenie vodivosti nervových vlákien počas podávania kombinovaného lieku obsahujúceho benfotiamín, vitamín B₆ a vitamín B₁₂ v liečbe diabetickej polyneuropatie. Aj dlhodobé sledovania 9 mesiacov po ukončení štúdie potvrdili priaznivý účinok.

Benfotiamín patrí do skupiny tzv. alitiamínov a je v tukoch rozpustnou formou vitamínu B₁. Výhody oproti vitamínu B₁ sú nasledujúce:

1. Benfotiamín sa 3-5-krát lepšie resorbuje ako ekvivalentné množstvo tiamíniumdichloridu.

2. Rýchlosť konverzie na metabolicky aktívnu kokarboxylázu je po užití benfotiamínu 2 – 5-

krát vyššia ako po užití rovnakého množstva vitamínu B_1.

3. Benfotiamín je omnoho rezistentnejší voči odbúravaniu enzýmom tiamináza.

4. Ani po perorálnom užití vysokých dávok benfotiamínu nebola pozorovaná anafylaktická reakcia.

5. Zatiaľ čo tiamíniumdichlorid blokuje peristaltiku GIT, benfotiamín má slabý stimulujúci účinok na hladké svalstvo.

6. Benfotiamín je bez chuti a bez zápachu. Preto typický nepríjemný zápach tela po užívaní vitamínu B₁ nie je po užívaní benfotiamínu prítomný.

Vitamín B₆ sa zúčastňuje na odbúravaní bielkovín, tukov a cukrov. Jeho neurotropný účinok sa môže využiť k zníženiu zápalových prejavov na nervových vláknach počas terapie s INH. Taktiež tlmí extrapyramídové prejavy pôsobením na mozgový kmeň.

Vitamín B₁₂ je nenahraditeľný pre látkovú výmenu buniek, pre tvorbu krviniek a funkciu nervového systému. Pôsobí ako katalyzátor pri biologickej syntéze nukleových kyselín ako stavebnej jednotky nových bunkových jadier. Vysoké dávky vitamínu B₁₂ majú analgetické a antialergické vlastnosti a podporujú prietok krvi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom užití nastáva v čreve za prítomnosti fosfatáz k defosforylácii benfotiamínu na S benzoyltiamín (SBT), ktorý je rozpustný v tukoch a preto má vysokú permeabilitu. SBT sa lepšie absorbuje ako vo vode rozpustné deriváty tiamínu a z cirkulujúcej krvi prestupuje do vnútra buniek, kde dochádza k enzymatickej debenzoylácii na tiamín, ktorý sa potom prostredníctvom tiamínkinázy konvertuje na aktívnu formu koenzýmu (kokarboxyláza). Denne sa odbúra v tele asi 1 mg tiamínu. Zvýšené množstvo tiamínu sa vylúči močom.

Kokarboxyláza je okrem iného koenzýmom pyruvátdehydrogenázy, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v oxidatívnom metabolizme glukózy. V nervových bunkách sa energia získava najmä oxidatívnym metabolizmom glukózy, preto dostatočné množstvo tiamínu je dôležité pre funkciu buniek. Ak sa zvýši hladina glukózy, dochádza k zvýšeným požiadavkám na tiamín. S benfotiamínom sa dosiahnu vyššie intracelulárne koncentrácie tiamínu a aktívnych koenzýmov ako s perorálne podanými vo vode rozpustnými derivátmi tiamínu.

Pri zníženej hladine kokarboxylázy v krvi dochádza v krvi a v tkanivách k zvýšeniu hladín rozpadových produktov intermediárneho metabolizmu ako je pyruvát, laktát a ketoglutarát, na ktoré veľmi citlivo reaguje svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamín zamedzuje kumulácii týchto metabolitov. Po niekoľkých podaniach má benfotiamín silný analgetický účinok.

Na zistenie hladiny vitamínu B₆ je vhodný tryptofánový záťažový test. Po perorálnom podaní 0,1 g/kg telesnej hmotnosti L-tryptofánu sa pri normálnej hladine vylúči za 24 hodín menej ako 30 mg kyseliny xanturénovej. Vysoké množstvo vylúčenej kyseliny xanturénovej poukazuje na deficit vitamínu B₆ v organizme.

Pyridoxín, pyridoxal, pyridoxamín sa veľmi rýchlo absorbujú a ich fosforyláciou a oxidáciou nastáva ich premena na pyridoxal-5-fosfát a pyridoxal. Hlavným rozpadovým produktom je kyselina 4-pyridoxínová.

Vitamín B₁₂ uvoľnený počas zažívania z potravy sa viaže na vnútorný faktor (VF). VF je glykoproteín tvorený parietálnymi bunkami žalúdka. Komplex vitamín B₁₂ - VF je rezistentný voči proteolytickým enzýmom, dostáva sa až do terminálneho ilea, kde sa sa viaže na špecifické receptory epitelových buniek a dochádza k jeho absorpcii. Vitamín B₁₂ sa transportuje mukózou ku kapiláram krvného obehu, kde sa viaže na transportný proteín transkobalamín. Tento komplex sa rýchle vychytáva pečeňou, kostnou dreňou a inými proliferujúcimi bunkami.

Absorpcia je porušená u pacientov s chýbajúcim vnútorným faktorom, u pacientov s malabsorpciou alebo s ochoreniami resp. patologickými zmenami čriev, po gastrektómii alebo pri poruche tvorby autoimunitných protilátok. Z potravy sa zvyčajne absorbuje len 1,5 - 3,5 µg vitamínu B₁₂.

Vitamín B₁₂ sa vylučuje žlčou a vstupuje do enterohepatálneho obehu. Prechádza taktiež placentou.

Biologická dostupnosť

Výrazne lepšiu biologickú dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s vo vode rozpustným tiamíniummononitrátom potvrdzuje porovnávacia štúdia uskutočnená Bitchom (1990), ktorá sa vykonala na 12 mladých mužoch. Absorbované množstvo benfotiamínu sa zvyšuje priamo úmerne so zvýšením podávanej dávky a v porovnaní s tiamínom nevykazuje kinetiku nasýtenia. Oproti tomu sa vo vode rozpustný vitamín B₁ absorbuje maximálne len v množstve 10 mg. Okrem toho sa benfotiamín dlhšie uchováva v tkanivách.

Benfotiamín má jednoznačne lepšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s ďalšími v lipidoch rozpustnými derivátmi tiamínu. Bitch (1992) v porovnávacej skríženej štúdii dokázal, že po perorálnom podaní benfotiamínu je napr. hodnota AUC (plocha pod krivkou) v plazme 4 násobne vyššia ako pre fursultiamín a maximálna hladina tiamínu (Cmax) v plazme je po podaní benfotiamínu viac ako dvojnásobok fursultiamínovej hodnoty.

Na stanovenie hladiny vitamínu B₁ sa používa metóda sledovania TPP závislej enzýmovej aktivity v erytrocytoch, ako je napr. aktivita transketolázy. Plazmatické koncentrácie transketolázy sú v rozsahu od 2 do 4 µg/100 ml.

Priemerná sérová hodnota PALP je u dospelých v priemere 1,2 µg/100 ml. Priemerná koncentrácia vitamínu B₆ v krvi je 6 µmol/100 ml.

Ani po podaní dennej dávky viac ako 1 g počas niekoľkých týždňov až mesiacov sa nezaznamenal výskyt hypervitaminózy alebo iných nežiaducich účinkov.

Normálne hodnoty plazmatickej koncentrácie vitamínu B₁₂ sú 200-900 pg/ml alebo < 200 pg/ml pri jeho deficite. Len 0,1 % celkového množstva vitamínu B₁₂ je vo voľnej cirkulujúcej forme. Denná potreba je okolo 1 µg. Necirkulujúci vitamín B₁₂ je deponovaný najmä v pečeni. S „ body pool“ 3-5 mg, je obsah v pečeni 50-90 %.

Absorpcia vitamínu B₁₂ je inhibovaná kolchicínom, etanolom a neomycínom (preto je indikované parenterálne podanie). Perorálne antidiabetiká biguanidového typu a kyselina p-aminosalicylová, ako aj chloramfenikol a vitamín C interferujú s absorpciou vitamínu B₁₂.

Biologický polčas kyanokobalamínu v plazme je 123 hodín.

5. 3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V dostupnej literatúre a po dlhotrvajúcom terapeutickom užívaní nebol doteraz u benfotiamínu a vitamínu B₁₂ zaznamenaný mutagénny, karcinogénny účinok a toxický účinok na reprodukciu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

triglycerida saturata media, rapae oleum raffinatum, soiae lecithinum, ethylvanillinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, gelatina, glycerolum 85 per centum, sorbitolum liquidum non cristallisabile, titanii dioxidum E 171, ferri oxidum rubrum E 172

6.2 Inkompatibility

Benfotiamín na rozdiel od tiamínu z veľkej časti nevykazuje imkompatibility. Nastáva len zmena zafarbenia liečiva v kombinácii s aminofylínom, vitamínom C a pri vysokých teplotách a vlhkosti.

Vitamín B₁₂ je inkompatibilný s látkami spôsobujúcimi oxidáciu alebo redukciu a so soľami ťažkých kovov. V roztokoch s obsahom tiamínu je vitamín B₁₂ podobne ako ďalšie zložky B-komplexu rýchlo rozložený produktami odbúravania tiamínu (nízka hladina iónov železa môžu tomuto odbúravaniu zabrániť). Riboflavín ma tiež deštrukčný účinok, najmä pri súčasnom pôsobení svetla. Nikotínamid urýchľuje fotolýzu zatiaľ čo antioxidanty ju spomaľujú.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale, chránený pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 20, 50, 100 kapsúl

Klinické balenie: 500, 1000, 5000 kapsúl

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

86/0672/95-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

02.11.1995/

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2010