MILGAMMA tbl obd 20

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Milgamma

obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 obalená tableta obsahuje:

benfotiaminum 50 mg,

cyanocobalaminum 250 µg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

obalené tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ochorenia nervov rôzneho pôvodu, neuropatie a polyneuropatie (diabetická, alkoholická a pod.), neuralgie, neuritídy, pásový opar (herpes zoster), paréza nervi facialis, poškodenie srdcového svalstva následkom nedostatku vitamínu B₁, reumatické ťažkosti, bolesť svalov, pri príznakoch nadmerného preťaženia a v rekonvalescencii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Užíva sa celá (nerozhryznutá) 1 obalená tableta 4-krát denne. V ľahších prípadoch ako roborans a v rekonvalescencii stačí užívať 1 - 2 obalené tablety.

Spôsob užívania

Obalené tablety sa majú prehltnúť celé po jedle a zapiť malým množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

Pri podozrení na precitlivenosť na tiamín a v prípadoch ileu.

U pacientov so psoriázou sa liečba Milgammou má začať len po dôkladnom posúdení prínosu/rizika, pretože kyanokobalamín môže zhoršiť kožné príznaky.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na prítomnosť ricínového oleja v lieku sa u pacientov môže vyskytnúť vracanie, nauzea, kolika a pri vysokom dávkovaní laxatívny účinok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Tiamín je inaktivovaný 5-flurouracilom, pretože 5-fluorouracil kompetitívne inhibuje fosforyláciu tiamínu na tiamínpyrofosfát.

4.6 Gravidita a laktácia

Počas gravidity a laktácie je odporúčaný denný príjem vitamínu B₁ (tiamínu) 1,4 až 1,6 mg a kyanokobalamínu 4 µg. Dávka tiamínu môže byť počas gravidity prekročená len vtedy, ak je u pacientky potvrdený deficit tiamínu, keďže bezpečnosť podávania vyšších dávok ako odporúčaných denných dávok nebola doteraz stanovená. U kyanokobalamínu sa pri vysokom dávkovaní nedokázal škodlivý účinok. Tiamín a kyanokobalamín prestupujú do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Milgamma nemá vplyv na vedenie vozidiel a obsluhu strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Každé posúdenie nežiaducich účinkov je zvyčajne založené podľa nasledujúcej frekvencie výskytu:

Veľmi časté: ≥1/10 (≥10 %)

Časté: ≥1/100 až <1/10 (≥1 % - <10 %)

Menej časté: ≥1/1000 až <1/100 (≥0,1 % - <1 %)

Zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1000 (≥0,01 % - <0,1 %)

Veľmi zriedkavé: <1/10 000 (<0,01 %), vrátane ojedinelých prípadov

Poruchy imunitného systému:

Veľmi zriedkavé: alergické reakcie (urtikária, kožné vyrážky, astma). Zvýšené riziko je u pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi zriedkavé: V klinických štúdiách boli zaznamenané ojedinelé prípady gastrointestinálnych porúch ako je nauzea a iné gastrointestinálne ťažkosti. Spojitosť medzi vitamínom B₁ a veľkosťou dávky je stále nejasná.

4.9 Predávkovanie

Prípady intoxikácie alebo predávkovania nie sú známe.

1. Príznaky predávkovania

neaplikovateľné, pozri vyššie.

2. Liečba predávkovania

neaplikovateľné, pozri vyššie.

Antidóta

neaplikovateľné, pozri vyššie.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vitamín

ATC-kód: A11DB

Vitamíny B-komplexu majú priaznivé účinky na zápalové a degeneratívne ochorenia nervov a pohybového systému. Používajú sa nielen ako náhrada pri nedostatku vitamínov v organizme, ale pri vysokom dávkovaní majú ďalšie farmakologické vlastnosti, ktorými sa vysvetľujú analgetické, antineuralgické a regeneratívne účinky, ktoré sa môžu dosiahnúť pri liečbe s Milgammou.

Benfotiamín patrí do skupiny tzv. alitiamínov a je v tukoch rozpustnou formou vitamínu B₁. Výhody voči vitamínu B₁ sú nasledujúce:

1. Benfotiamín sa 3 – 5-krát lepšie resorbuje ako ekvivalentné množstvo tiamíniumdichloridu.

2. Rýchlosť konverzie na metabolicky aktívnu kokarboxylázu je po užití benfotiamínu 2 – 5-

krát vyššia ako po užití rovnakého množstva vitamínu B_1.

3. Benfotiamín je omnoho rezistentnejší voči odbúravaniu enzýmom tiamináza.

4. Ani po perorálnom užití vysokých dávok benfotiamínu nebola pozorovaná anafylaktická reakcia.

5. Zatiaľ čo tiamíniumdichlorid blokuje peristaltiku GIT, benfotiamín má slabý stimulujúci účinok na hladké svalstvo.

6. Benfotiamín je bez chuti a bez zápachu. Preto typický nepríjemný zápach tela po užívaní vitamínu B₁ nie je po užívaní benfotiamínu prítomný.

Vitamín B₁₂ je nenahraditeľný pre látkovú výmenu buniek, pre tvorbu krviniek a funkciu nervového systému. Pôsobí ako katalyzátor pri biologickej syntéze nukleových kyselín, ako stavebnej jednotky nových bunkových jadier. Vysoké dávky vitamínu B₁₂ majú analgetické a antialergické vlastnosti a podporujú prietok krvi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom užití nastáva v čreve za prítomnosti fosfatáz k defosforylácii benfotiamínu na S-benzoyltiamín (SBT), ktorý je rozpustný v tukoch a preto má vysokú permeabilitu. SBT sa lepšie absorbuje ako vo vode rozpustné deriváty tiamínu a z cirkulujúcej krvi prestupuje do vnútra buniek, kde dochádza k enzymatickej debenzoylácii na tiamín, ktorý sa potom prostredníctvom tiamínkinázy konvertuje na aktívnu formu koenzýmu (kokarboxyláza). Denne sa odbúra v tele asi 1 mg tiamínu. Zvýšené množstvo tiamínu sa vylúči močom.

Kokarboxyláza je okrem iného koenzýmom pyruvátdehydrogenázy, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v oxidatívnom metabolizme glukózy. V nervových bunkách sa energia získava najmä oxidatívnym metabolizmom glukózy, preto dostatočné množstvo tiamínu je dôležité pre funkciu buniek. Ak sa zvýši hladina glukózy, dochádza k zvýšeným požiadavkám na tiamín. S benfotiamínom sa dosiahnu vyššie intracelulárne koncentrácie tiamínu a aktívnych koenzýmov ako s perorálne podanými vo vode rozpustnými derivátmi tiamínu.

Pri zníženej hladine kokarboxylázy v krvi dochádza v krvi a v tkanivách k zvýšeniu hladín rozpadových produktov intermediárneho metabolizmu ako je pyruvát, laktát a ketoglutarát, na ktoré veľmi citlivo reaguje svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamín zamedzuje kumulácii týchto metabolitov. Po niekoľkých podaniach má benfotiamín silný analgetický účinok.

Vitamín B₁₂ uvoľnený počas zažívania z potravy sa viaže na vnútorný faktor (VF). VF je glykoproteín tvorený parietálnymi bunkami žalúdka. Komplex vitamín B₁₂ - VF je rezistentný voči proteolytickým enzýmom, dostáva sa až do terminálneho ilea, kde sa sa viaže na špecifické receptory epitelových buniek a dochádza k jeho absorpcii. Vitamín B₁₂ sa transportuje mukózou ku kapiláram krvného obehu, kde sa viaže na transportný proteín transkobalamín. Tento komplex sa rýchle vychytáva pečeňou, kostnou dreňou a inými proliferujúcimi bunkami.

Absorpcia je porušená u pacientov s chýbajúcim vnútorným faktorom, u pacientov s malabsorpciou alebo s ochoreniami resp. patologickými zmenami čriev, po gastrektómii alebo pri poruche tvorby autoimunitných protilátok. Z potravy sa zvyčajne absorbuje len 1,5 - 3,5 µg vitamínu B₁₂.

Vitamín B₁₂ sa vylučuje žlčou a vstupuje do enterohepatálneho obehu. Prechádza taktiež placentou.

Biologická dostupnosť

Výrazne lepšiu biologickú dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s vo vode rozpustným tiamíniummononitrátom potvrdzuje porovnávacia štúdia uskutočnená Bitchom (1990), ktorá sa vykonala na 10 mladých mužoch. Absorbované množstvo benfotiamínu sa zvyšuje priamo úmerne so zvýšením podávanej dávky a v porovnaní s tiamínom nevykazuje kinetiku nasýtenia. Oproti tomu po perorálnom podaní vo vode rozpustného vitamínu B₁ sa neabsorbuje viac ako 10 mg. Okrem toho sa benfotiamín dlhšie uchováva v tkanivách.

Benfotiamín má jednoznačne lepšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s ďalšími v lipidoch rozpustnými derivátmi tiamínu. Bitch (1992) v porovnávacej skríženej štúdii dokázal, že po perorálnom podaní benfotiamínu je napr. hodnota AUC (plocha pod krivkou) v plazme 4-násobne vyššia ako pre fursultiamín a maximálna hladina tiamínu (Cmax) v plazme je po podaní benfotiamínu viac ako dvojnásobok fursultiamínovej hodnoty.

Na stanovenie hladiny vitamínu B₁ sa používa metóda sledovania TPP závislej enzýmovej aktivity v erytrocytoch, ako napr. aktivita transketolázy. Plazmatické koncentrácie transketolázy sú v rozsahu od 2 do 4 µg/100 ml.

Normálne hodnoty plazmatickej koncentrácie vitamínu B₁₂ sú 200 - 900 pg/ml alebo <200 pg/ml pri jeho deficite. Len 0,1 % celkového množstva vitamínu B₁₂ je vo voľnej cirkulujúcej forme.

Denná potreba je okolo 1 µg. Necirkulujúci vitamín B₁₂ je deponovaný najmä v pečeni. Z celkového „body pool“ 3 – 5 mg, je obsah v pečeni 50 - 90 %.

Absorpcia vitamínu B₁₂ je inhibovaná kolchicínom, etanolom a neomycínom (preto je indikované parenterálne podanie pri ich užívaní). Perorálne antidiabetiká biguanidového typu a kyselina p-aminosalicylová, ako aj chloramfenikol a vitamín C interferujú s absorpciou vitamínu B₁₂.

Biologický polčas kyanokobalamínu v plazme je 123 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V dostupnej literatúre a po dlhotrvajúcom terapeutickom užívaní nebol doteraz u benfotiamínu a vitamínu B₁₂ zaznamenaný mutagénny, karcinogénny účinok a toxický účinok na reprodukciu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

lactosum monohydricum, saccharosum, maydis amylum, gelatina, cellulosum microcrystallinum, talcum, acidum stearicum, dextrinum, sirupus glucosum, calcii carbonas, lacca, ricini oleum, titanii dioxidum, rubor mitens E 104, E 122, E 124, cera alba, cera carnauba

6.2 Inkompatibility

Benfotiamín na rozdiel od  tiamínu z veľkej časti nevykazuje inkompatibility. Nastáva len zmena zafarbenia liečiva v kombinácii s aminofylínom, vitamínom C a pri vysokých teplotách a vlhkosti.

Vitamín B₁₂ je inkompatibilný s látkami spôsobujúcimi oxidáciu alebo redukciu a so soľami ťažkých kovov. V roztokoch s obsahom tiamínu je vitamín B₁₂ podobne ako ďalšie zložky B-komplexu rýchlo rozložený produktami odbúravania tiamínu (nízka hladina iónov železa môžu tomuto odbúravaniu zabrániť). Riboflavín ma tiež deštrukčný účinok, najmä pri súčasnom pôsobení svetla. Nikotínamid urýchľuje fotolýzu zatiaľ čo antioxidanty ju spomaľujú.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale, chránený pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsahu balenia

PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka

Veľkosť balenia: 20, 50, 100 obalených tabliet

Klinické balenie po 500, 1000, 5000 obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

86/0671/95-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

02. 11. 1995/

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2010