Venoruton 300 cps 50x300 mg

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Venoruton 300 Venoruton forte

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku

Venoruton 300 mg kapsuly: 1 kapsula obsahuje 300 mg oxerutinum (O-(ß-hydroxyethyl)-rutosidea)

Venoruton forte, 500 mg tablety: 1 tableta obsahuje 500 mg oxerutinum (O-( ß -hydroxyethyl)-rutosidea).

3. Lieková forma

Kapsuly (Venoruton 300)

Tablety (Venoruton forte)

Venoruton 300 mg kapsuly: nepriehľadné, žltobéžové kapsuly z tvrdej želatíny na perorálne podanie Venoruton forte, 500 mg tablety: zelenožlté, mramorované, dvojvypuklé okrúhle tablety na perorálne podanie.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Zmiernenie edému a sprievodných symptómov chronickej cievnej nedostatočnosti (chronic venous insufficiency, CVI) ako sú napríklad unavené, ťažké, opuchnuté a bolestivé nohy, kŕče, parestézia a "nepokojné" nohy.

Ako adjuvantný liek pri elastickej podpore (napr. ku kompresívnym pančuchám) pri CVI.

Zmiernenie symptómov hemoroidov.

Lymfedém a diabetická retinopatia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Chronická venózna nedostatočnosť (CVI) a jej komplikácie

Séria štúdií, v ktorých boli použité dávky v rozmedzí 500 mg a 2000 mg

O-( ß -hydroxyethyl)-rutosidov (ďalej HR) denne, užívané zvyčajne po dobu 1 až 3 mesiacov, sa preukázal nasledovný optimálny dávkovací režim:

Počiatočné dávkovanie

Venoruton 300 mg kapsuly: 1 kapsula 2- až 3-krát denne Venoruton forte, 500 mg tablety: 1 tableta dvakrát denne

Toto dávkovanie by sa malo dodržať až kým sa nedosiahne úplná úľava od symptómov a edému.

Symptomatická úľava by sa mala zvyčajne dostaviť v priebehu 2 týždňov.

V liečbe možno pokračovať udržiavacou dávkou buď s rovnakým dávkovaním alebo s minimálnou udržiavacou dávkou 500 mg až 600 mg HR denne,

• čo zodpovedá 1 kapsule Venorutonu 300 mg dvakrát denne

• čo zodpovedá 1 tablete Venorutonu forte, 500 mg raz denne

Po dosiahnutí úplnej úľavy od symptómov a edému liečbu možno ukončiť. V prípade návratu symptómov, možno liečbu obnoviť s rovnakým dávkovaním alebo s minimálnym udržiavacím dávkovaním 500 mg až 600 mg HR denne.

Hemoroidy

Účinok liečby symptomatického zmiernenia hemoroidov s použitím HR sa sledoval v štyroch štúdiách, v ktorých sa použili dávky 600 mg, 1000 mg alebo 1800 mg HR denne. Liečba trvala 1 až 4 týždne. Vo všetkých týchto štúdiách liečby HR bolo dosiahnuté zníženie závažnosti symptómov (bolesti, krvácania, svrbenia, serózneho mokvania) a zlepšenie proktoskopického vzhľadu rektálnej sliznice.

Dávky použité v klinických skúškach sú v súlade s uvedenými odporúčaniami na liečbu chronickej cievnej nedostatočnosti (CVI) a jej komplikácií.

Diabetická retinopatia

V dvoch dvojnásobne slepých, placebom kontrolovaných štúdiách sa liečba HR testovala u 60 pacientov trpiacich diabetickou retinopatiou. Pacienti sa liečili 2 mesiace dávkami 2400 mg HR/deň. Výsledky ukázali, že liečba HR viedla k štatisticky významnej redukcii retinálnej vaskulárnej permeability.

Odporúčaný rozsah dávok je 1800 až 3000 mg HR/deň.

Lymfedém

Vplyv HR liečby na lymfedém ramien alebo dolných končatín sa sledoval v dvojnásobne slepej randomizovanej, skríženej, placebom kontrolovanej štúdii u 40 pacientov. Pacienti boli liečení dennou dávkou 3000 mg HR počas 6 mesiacov. HR liečba viedla ku zníženiu objemu a obvodu končatín, k zníženiu zvýšenej teploty pokožky a zníženiu tuhosti končatín.

Odporúčané dávkovanie je 3000 mg HR /deň.

4.3 Kontraindikácie

Známa hypersenzitivita na ktorúkoľvek zložku lieku.

4.4 Špeciálne upozornenia

Pacienti s opuchmi dolných končatín v dôsledku ochorenia srdca, obličiek alebo pečene by nemali

užívať liek Venoruton, pretože Venoruton v týchto indikáciách nie je účinný.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli zistené žiadne liekové interakcie. Zistilo sa, že O-(ß-hydroxyethyl)-rutosidy nevstupujú do interakcie s warfarínovými antikoagulanciami.

Zložky HR sú odvodené z rutinu a kvercetínu (prítomný v stopových množstvách). Bolo preukázané, že kvercetín potláča ľudskú hepatálnu CYP3A a sulfotransferázu in vitro, nie však in vivo. U rutínu nebolo preukázané žiadne inhibičné pôsobenie na hepatálne enzýmy. Predpokladá sa preto, že perorálne HR nebudú mať inhibičné účinky a ani nebudú interferovať s metabolizmom iných farmakologicky účinných látok.

4.6Používanie v gravidite a počas laktácie

V dvadsiatich dvoch rôznych klinických testoch sa HR podávali celkom 1431 gravidným ženám. Denná
dávka sa vo väčšine štúdií pohybovala medzi 600 mg a 1500 mg, s rozsahom od 300 mg do 3000 mg. Liečba vo väčšine testov trvala od dvoch do štyroch týždňov a v dvoch štúdiách do piatich až šiestich mesiacov. V týchto štúdiách sa nezistili žiadne fetálne anomálie, ktoré by sa dali pripísať vplyvu užívania HR.

Napriek tomu, podľa všeobecne prijatých bezpečnostných odporúčaní by sa HR nemali užívať počas prvých troch mesiacov gravidity.

V štúdiách na zvieratách boli vo fetoch a v mlieku dojčiacich samíc nájdené stopy HR. Tieto nepatrné množstvá HR nemajú žiaden klinický význam.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú známe.

4.8Nežiaduce účinky

Druh a frekvencia nepriaznivých účinkov zistených v klinických skúškach sa nelíšili výrazne od vedľajších účinkov pozorovaných u pacientov liečených placebom. Boli tohlavne gastrointestinálne ťažkosti (flatulencia, hnačka, bolesť v žalúdku, podráždený žalúdok), bolesti hlavy, závraty, únava, kožné vyrážky, sčervenanie a pruritus, ktoré po zastavení liečby rýchlo vymiznú.

4.9Predávkovanie

Neboli zaznamenané žiadne prípady predávkovania so symptómami.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Venofarmakum, vazoprotektívum

Systémové vazoprotektíva (bioflavonoidy) / ATC kód: C05CA54

Farmakodynamické účinky HR sa zisťovali v rôznych štúdiách in vitro a in vivo. Na bunkovej úrovni bolo možné preukázať schopnosť HR chrániť cievnu stenu pred oxidatívnym atakom aktivovaných krvných buniek a afinitu HR k endotelu kapilár a drobných žíl.

V štúdiách so zdravými osobami alebo s pacientmi trpiacimi chronickou cievnou nedostatočnosťou (CVl) boli preukázané nasledovné farmakodynamické účinky HR:

- redukcia kapilárnej permeability

• obnovenie veno-arteriolárneho reflexu

• predĺženie času opätovného venózneho plnenia

• zvýšenie transkutánneho kyslíkového napätia

Všetky tieto účinky sú kompatibilné s primárnymi účinkami HR na mikrovaskulárny endotel s výsledným vymiznutím edému.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Štandardizovaná zmes HR pozostáva z mono- HR di-HR, tri-HR a tetra-HR ktoré sa medzi sebou líšia v počte hydroxyetylových substituentov.

Po ústnom podaní ¹⁴C-HR sa jeho najvyššie plazmatické hladiny zistili po 2 až 9 hodinách. Hladina v plazme sa progresívne znižuje 40 hodín, po tejto dobe je ďalšie znižovanie veľmi pomalé. Toto pozorovanie a výsledky získané po intravenóznom podaní ukazujú, že HR sa môže rozdistribuovať do tkanív (osobitne do endotelu ciev), z ktorých sa progresívne a pomaly uvoľňuje späť do krvného obehu.

Väzba na plazmatické proteíny je 27 až 29%.

Hlavná metabolická cesta po ústnom podaní je hepatálna O-glukuronidácia. U človeka sa potvrdila biliárna cesta eliminácie HR a jeho glukuronidovaných metabolitov. Štúdie s ¹⁴C- HR nalaboratórnych zvieratách ukázali, že okrem O-glukuronidačného štiepenia glykozidickej väzby HR, prebiehaštiepenie centrálneho prstenca mono- HR . a ich metabolity sú vylučované ako žlčovou, tak aj obličkovou cestou. Vylučovanie obličkovou cestou sa ukončí po 48 hodinách. Priemerný terminálny polčas hlavnej zložky HR, tri- HR, je 18,3 hodín s rozsahom 13,5 až 25,7 hodín.

V pokusoch so zvieratami sa ukázalo, že HR neprechádzajú cez hematoencefalickú bariéru. Po ústnom alebo intravenóznom podaní je transplacentárny prechod HR minimálny, zistili sa iba jeho prechodné stopy v plodoch potkanov a myší. Podobne aj v mlieku dojčiacich potkanov sa našli iba stopy HR.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Študovala sa bezpečnostná farmakológia HR, jeho jednorazová toxicita, opakovaná toxicita, genotoxicita, onkogénny potenciál, reprodukčná toxicita ako aj lokálna tolerancia. Predklinické údaje odhalili takmer úplnú absenciu klinicky relevantných toxikologických vlastností ako aj priaznivé toleranciu, čo naznačuje veľmi nízke toxikologické riziko a nijaké zvláštne nebezpečenstvo pre človeka.

Toxicita jednotlivej dávky

V rôznych zvieracích modeloch na testovanie akútnej toxicity sú HR dobre tolerované, dokonca aj v nadmerných dávkach.

Dávka LD₅₀ po ústnom podaní sa nedala zistiť (> 5000 mg/kg telesnej hmotnosti). Nepozorovali sa nijaké známky toxicity dokonca ani po dávke 5000 mg/kg telesnej hmotnosti. Známky toxicity sa pozorovali iba u potkanov a pozostávali z miernych a nešpecifických symptómov ako je znížená aktivita, ataxia a dyspnoe.

Intravenózne podanie 5000 mg/kg telesnej hmotnosti vyvolalo podobné výsledky u psov.

Toxicita opakovaných dávok

V štúdiách na subakútnu toxicitu u potkanov počas 90 dní a u psov počas 30 a 90 dní sa vo vzťahu k HR nepozorovali nijaké špecifické toxické príznaky a symptómy. Nezistil sa nijaký náznak špecifických organotoxických vlastností.

Štúdie na chronickú toxicitu počas 52 týždňov sa robili s myšami a s potkanmi: u myší sa po podaní dennej dávky 5000 mg/kg telesnej hmotnosti nezistili nijaké patologické zmeny, ktoré by sa dali pripísať vplyvu HR. U potkanov chronické podávanie denných dávok až 2700 mg/kg telesnej hmotnosti viedlo k slabým, nešpecifickým známkam toxicity, ako je napríklad znížený príjem potravy, znížené pribúdanie na hmotnosti, a mierny pokles hematokritu a hemoglobínu v dávkach nad 900 mg/kg telesnej hmotnosti, čo sa považuje za dôsledok vysokých dávok. Dokonca ani pri najvyšších dávkach nebol jednoznačný dôkaz systémovej toxicity. Neboli pozorované žiadne organotoxické účinky.

Reprodukčná toxicita

Výsledky získané v nedávnych skúškach podľa smerníc ICH na reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov nepotvrdili žiaden účinok HR na plodnosť, embryonálny a fetálny vývoj, alebo na peri- a postnatálnu fázu reprodukčného cyklu.

V potomstve potkanov, ktorým sa podávali HR, sa nezistil nijaký účinok HR na ich reprodukčný výkon alebo správanie sa.

Mutagénny potenciál

Mutagénny potenciál HR sa v podstate študoval in vitro testami ako je Amesov test, špecifický lokus mutačný test, test na chromozómové aberácie, test na transformáciu buniek a jednou in vivo assay (mikronukleový test).

Nezistili sa žiadne mutagénne alebo transformačné vlastnosti HR. Onkogénny/ karcinogénny potenciál

Regulárne štúdie na onkogénne/ karcinogénne vlastnosti HR sa nerobili.

Štúdie na genotoxický potenciál však nepreukázali nijaký mutagénny ani transformačný účinok HR. Okrem toho testy s chronickým podávaním HR u hlodavcov po dobu až 52 týždňov nepreukázali nijaké hyperplastické, dysplastické, degeneratívne alebo neoplastické aktivity.

Lokálna toxicita

Podľa výsledkov maximalizačného testu u morčiat sa nepreukázali nijaké senzibilizujúce alebo iritačné účinky.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Venoruton 300 mg kapsuly:

Kapsuly: Macrogolum 6000

Kapsula z tvrdej želatíny: gelatina, ferri oxidum flavum (E 172), titanii dioxidum (E 171)

Venoruton forte, 500 mg tablety:

Tablety: Macrogolum 6000, magnesii stearas

6.2 Inkompatibility

V súčasnosti nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

Venoruton 300 mg kapsuly: 5 rokov Venoruton forte, 500 mg tablety: 5 rokov

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Skladovať pri teplote do 25°C. Chrániť pred vlhkosťou.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Venoruton 300 mg kapsuly: PVC /Al blister obsahujúci 20, 50 kapsúl.

Venoruton forte, 500 mg tablety: PVC/PE/PVDC blistre obsahujúce 30, 60 tabliet.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Nie sú špeciálne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. Registračné číslo
Venoruton 300 85/0712/95-S
Venoruton forte 85/0711/95-S

8. Dátum registrácie

1995

10. Dátum poslednej revízie textu

Apríl 2007